Blood：MAPK相互作用激酶1調(diào)控血小板生成、活化和血栓形成 |
| 發(fā)布時間：2024-09-05 09:48:34點擊次數(shù)： 作者： |
關(guān)鍵詞句： 1. Mnk1可調(diào)控巨核細(xì)胞和血小板中mRNA的翻譯。
2. Mnk1可促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成、cPLA2活性及血栓形成。
文章摘要：
MAPK相互作用激酶（MAPK-interacting kinase, Mnk）家族包括Mnk1和Mnk2，兩者在受到細(xì)胞外的刺激后會發(fā)生磷酸化反應(yīng)并被激活。Mnk1通過調(diào)控信使RNA（messenger RNA, mRNA）的翻譯來做出反應(yīng)，而mRNA的翻譯則影響血小板的產(chǎn)生和功能的發(fā)揮。但是，Mnk1在巨核細(xì)胞和血小板中所扮演的角色既往還沒有被關(guān)注過。
本研究通過藥理學(xué)和遺傳學(xué)的雙重方法探討了Mnk1在巨核細(xì)胞和血小板中的功能。我們證實，Mnk1而非Mnk2表達(dá)于人類和小鼠的巨核細(xì)胞和血小板中并發(fā)揮作用。刺激人類和小鼠的巨核細(xì)胞和血小板可以活化Mnk1并使eIF4E發(fā)生磷酸化。eIF4E作為活化狀態(tài)的Mnk1的下游靶點，可以啟動mRNA的翻譯。通過多核糖體分析和[35S]蛋氨酸摻入測定法可以檢測到抑制或敲除Mnk1后巨核細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成顯著減少。
體外實驗觀察到，敲除Mnk1也會導(dǎo)致巨核細(xì)胞倍增減少以及生成減少，最終導(dǎo)致血小板生成減少。然而，實驗中發(fā)現(xiàn)，Mnk1敲除并不影響循環(huán)血小板的半衰期，但是，敲除Mnk1后可以觀察到小鼠體內(nèi)血小板的聚集、α顆粒分泌、αIIbβ3整合素活化等功能均會減弱。通過核糖體印記測序證明，Mnk1可以調(diào)控巨核細(xì)胞中編碼cPLA2的Pla2g4a基因的mRNA翻譯。這一結(jié)果可以通過下調(diào)Mnk1后觀察到血小板和巨核細(xì)胞中cPLA2活性降低和血栓素生成減少得到驗證。
在體內(nèi)，下調(diào)Mnk1可以防止血小板血栓形成。這些結(jié)果首次明確了Mnk1可以調(diào)控血小板和巨核細(xì)胞的mRNA翻譯和細(xì)胞活化以及有絲分裂、血小板生成、血栓形成等眾多生理過程。
參考文獻(xiàn)：
DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2022015568 |
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