NK細胞發(fā)育和Th1細胞分化過程中轉(zhuǎn)錄因子T-bet誘導的差異調(diào)控 |
| 發(fā)布時間：2024-10-14 16:32:41點擊次數(shù)： 作者：韓力 |
NK細胞發(fā)育和Th1細胞分化過程中轉(zhuǎn)錄因子T-bet誘導的差異調(diào)控 本文亮點： 1. 在先天和適應(yīng)性淋巴細胞中鑒定的差異染色質(zhì)可及性； 2. Tbx21-CNS-3對可選T-bet表達和NK細胞成熟很重要； 3. IL-18-RUNX3和T-bet本身激活NK細胞中的Tbx21-NS-3元件； 4. Tbx21-CN-12上與STAT的結(jié)合對于Th1細胞中的T-bet誘導至關(guān)重要。
適應(yīng)性CD4+T輔助細胞（Th）和先天淋巴細胞（ILC）在宿主防御入侵病原體方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并參與不同形式的炎癥性疾病，包括過敏和自身免疫。雖然Th細胞分化是在T細胞受體（TLR）參與特定細胞因子環(huán)境后發(fā)生的，但ILC是預(yù)先發(fā)育的，并且能以抗原非特異性方式迅速對炎癥信號做出反應(yīng)。雖然細胞因子介導的信號傳遞和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）蛋白的激活在T細胞分化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但人們對ILC發(fā)展過程中參與這些LDTF誘導的信號知之甚少。
T-bet（由Tbx21基因編碼）對于Th1細胞分化和Th1效應(yīng)細胞因子IFN-γ的最佳表達至關(guān)重要。IL-12直接作用于CD4+T細胞并激活轉(zhuǎn)錄因子（TF）STAT4以誘導T-bet表達；IFN-γ也可能參與獨立于IL-12-STAT4信號傳遞的T-bet誘導。已有研究者證明：激活的STAT4可以結(jié)合于Tbx21基因座。然而，這種結(jié)合在體內(nèi)T-bet誘導中的重要性尚不清楚。
在骨髓（BM）中，共同淋巴祖細胞（CLPs）發(fā)育為前NK前體（Pre-NKPs），然后通過IL-2受體β鏈（CD122）的表達，發(fā)育為精制的NKP（rNKP），從而對IL-15產(chǎn)生反應(yīng)。當祖細胞達到不成熟NK（iNKs）階段時，受體NKG2D隨后表達NK1.1。TF RUNX 3、CBF-β、STAT 5、NFIL 3、PU.1、Notch和TCF-1對于Pre-NKPs和/或rNKPs的發(fā)育至關(guān)重要，T-bet在NK細胞成熟過程中發(fā)揮重要作用已被廣泛報道。
為了研究先天性和適應(yīng)性淋巴細胞發(fā)育過程中LDTF誘導的調(diào)節(jié)，研究者們進行了DNase-seq和染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）分析，以比較不同Th細胞和ILC亞群的表觀遺傳學。其中研究者重點關(guān)注Tbx21基因座作為深入研究的示例。數(shù)據(jù)表明，位于Tbx21轉(zhuǎn)錄起始位點上游3KB處的DHS（Tbx 21-CNS-3）在cNK細胞中優(yōu)先可接近，并被RUNX-CBF-β復(fù)合物結(jié)合，并且對于cNK細胞發(fā)育期間的最佳T-bet誘導很重要，而DHS對于Th1細胞分化來說并不需要。IL-18介導的RUNX3誘導以Tbx 21-CNS-3依賴性上調(diào)cNK細胞中T-bet表達。早在rNKP階段就檢測到T-bet的初始表達，這與細胞中IL-18Ra的大量表達相關(guān)。T-bet還與Tbx21-CNS-3元件結(jié)合并調(diào)節(jié)其自身在NK細胞中的表達。
另一方面，Tbx21-CNS-12是Th1細胞中主要的可及區(qū)域，該位點被STAT4結(jié)合，并負責體外和體內(nèi)Th1細胞分化期間IL-12-STAT4介導的T-bet誘導。然而，在cNK細胞和穩(wěn)態(tài)ILC1的發(fā)育過程中，Tbx21-CNS-4的STAT結(jié)合位點對于T-bet表達是非必要的，盡管它們在cNK細胞激活期間對IL-12刺激做出反應(yīng)以促進T-bet表達。因此，先天性和適應(yīng)性淋巴細胞可能利用不同的調(diào)節(jié)元件來響應(yīng)環(huán)境刺激來誘導其分化和功能所需的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。
總結(jié)： 適應(yīng)性CD4+T輔助細胞及其先天對應(yīng)細胞（先天淋巴細胞）利用一組相同的轉(zhuǎn)錄因子（TF）來進行分化和功能。然而，在相關(guān)淋巴細胞中的這些轉(zhuǎn)錄因子誘導的相似性和差異仍然難以捉摸。本研究中，作者表明Th1細胞和NK細胞在Tbx21位點上表現(xiàn)出不同的表觀基因組，該位點編碼T-bet。T-bet是調(diào)節(jié)1型免疫反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。NK前體中T-bet的最初誘導取決于NK特異性DNase I超敏位點Tbx21-CNS-3和IL-18受體的表達；IL-18通過與Tbx21-CNS-3結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子RUNX3誘導T-bet表達。相比之下，Tbx21-CNS-12內(nèi)的信號傳遞子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）結(jié)合基序?qū)τ隗w外和體內(nèi)Th1細胞分化期間IL-12誘導的T-bet表達至關(guān)重要。因此，1型先天性和適應(yīng)性淋巴細胞利用不同的增強子元件進行發(fā)育和分化。
參考文獻： https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.005. |
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