LAG-3與穩(wěn)定的MHCII的結(jié)合限制了T細(xì)胞的功能，并抑制了自身免疫和抗癌免疫

研究要點(diǎn)：

1. LAG-3與穩(wěn)定的pMHCII的結(jié)合抑制T細(xì)胞的體外活化；

2. LAG-3與穩(wěn)定的pMHCII結(jié)合能力的喪失加劇了NOD小鼠的自身免疫；

3. LAG-3與穩(wěn)定的pMHCII結(jié)合能力的喪失增強(qiáng)了抗癌免疫；

4. FGL1結(jié)合能力對(duì)于LAG-3抑制T細(xì)胞和自身免疫不是必須的。

拮抗抑制性輔助受體PD-1和CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以改善不同癌癥類(lèi)型患者的預(yù)后，并徹底改變癌癥治療。然而，反應(yīng)率相當(dāng)有限，并且在接受這些抑制劑治療的患者中也觀察到了免疫相關(guān)不良事件。因此，人們的關(guān)注點(diǎn)越來(lái)越集中在靶向替代抑制性共受體。其中，淋巴細(xì)胞激活基因-3（LAG-3，CD223）被認(rèn)為是一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。

LAG-3是一種I型跨膜蛋白，主要在激活的T細(xì)胞上表達(dá)。LAG-3自行或與在內(nèi)的其他抑制性共受體（含PD-1）協(xié)同負(fù)向調(diào)節(jié)自身免疫、抗癌免疫和感染性免疫功能。有研究表明，LAG-3缺乏會(huì)加劇非肥胖糖尿病（NOD）小鼠的1型糖尿病（T1D）。相比之下，LAG-3和PD-1均缺陷的小鼠會(huì)發(fā)展為致命的自身免疫性心肌炎，當(dāng)同時(shí)阻斷PD-1和LAG-3，可以有效根除小鼠中的腫瘤并清除病原體。因此，LAG-3作為潛在的治療靶點(diǎn)引起了廣泛關(guān)注，驗(yàn)證LAG-3靶向療法的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

盡管LAG-3被廣泛認(rèn)為是一種有效的抑制性共受體，但LAG-3的許多基本特性，例如配體特異性和信號(hào)機(jī)制，仍然沒(méi)有被闡明。后來(lái)有研究者發(fā)現(xiàn)，LAG-3識(shí)別MHCII類(lèi)，并認(rèn)為可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD4參與來(lái)抑制T細(xì)胞激活。然而，后來(lái)又有研究者發(fā)現(xiàn)了相互矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果——包括不具有LAG-3結(jié)合能力的MHCII表達(dá)細(xì)胞的存在、LAG-3的CD4非依賴(lài)性抑制作用以及抗LAG-3抗體克隆C9B7W在不抑制MHCII-LAG-3相互作用的情況拮抗LAG-3的能力。這一發(fā)現(xiàn)使得研究者們對(duì)MHCII作為功能性LAG-3配體的相關(guān)性產(chǎn)生了懷疑。很明顯，LAG-3并不普遍識(shí)別MHCII，而是選擇性地識(shí)別肽和MHCII的形態(tài)穩(wěn)定復(fù)合物（pMHCII）。因此，LAG-3通過(guò)其細(xì)胞內(nèi)區(qū)域傳遞尚未特征化的抑制信號(hào)，優(yōu)先抑制NOD小鼠中對(duì)穩(wěn)定的pMHCII（而不是不穩(wěn)定的pMHCII）有反應(yīng)，使糖尿病CD4T細(xì)胞激活。然而，這些發(fā)現(xiàn)大多數(shù)依賴(lài)于體外實(shí)驗(yàn)，并且此類(lèi)T細(xì)胞在NOD小鼠LAG-3缺乏導(dǎo)致T1D惡化中的致病意義仍未確定。

此外，LAG-3是否在抗癌免疫等自身免疫以外的環(huán)境中使用穩(wěn)定的pMHCII作為其配體尚不清楚。纖維蛋白原樣蛋白1（FGL1）是由肝細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌的纖維蛋白原家族蛋白的成員，也可以結(jié)合LAG-3。在體外，添加重組FGL1蛋白，能以LAG-3依賴(lài)性部分抑制T細(xì)胞激活，并且用抗FGL1抗體治療荷瘤小鼠，可將腫瘤生長(zhǎng)延遲到與抗LAG-3 抗體治療相當(dāng)?shù)乃�平。然而，可溶性蛋白質(zhì)如何觸發(fā)抑制性輔受體的功能尚不清楚，穩(wěn)定的pMHCII和FGL1在不同環(huán)境中作為LAG-3配體的相對(duì)貢獻(xiàn)也不清楚。

在這項(xiàng)研究中，研究者分析了LAG-3與穩(wěn)定的pMHCII和FGL1結(jié)合的生化性質(zhì)和功能。在使用一系列抗LAG-3 抗體和LAG-3突變體后，發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定的pMHCII和FGL1與LAG-3的相似但不同的區(qū)域結(jié)合。LAG-3與穩(wěn)定的pMHCII（而不是FGL1）結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞抑制。此外，FGL1結(jié)合能力的缺乏并不影響pMHCII誘導(dǎo)的LAG-3穩(wěn)定的抑制功能。因此，LAG-3介導(dǎo)的NOD小鼠爆發(fā)性T1D抑制和C57BL/6小鼠的抗癌免疫需要其與穩(wěn)定的pMHCII結(jié)合。這些結(jié)果表明，穩(wěn)定的pMHCII（而不是FGL1）充當(dāng)LAG-3的功能性配體，以觸發(fā)其免疫抑制功能。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.013.